中国是世界上胃癌发病率最高的国家之一，死亡数占全球的一半。目前晚期胃癌的一线治疗药物仍以化疗为主，5年生存率不到10%，其中HER2阳性胃癌占胃癌患者总数的约20%，这类患者目前获批的是赫赛汀联合顺铂和氟嘧啶，但无论是赫赛汀治疗后复发，或HER2阴性患者，治疗选择非常有限。今天小编就给大家盘点下胃癌值得期待的四大靶点，发现针对HER2阳性市场，基本被ADC和双抗占据，其次胃癌的患者可再细分，比如CLDN18.2高表达、FGFR2b高表达、VEGFR2及MET扩增等，可更精准的治疗。
一、HER2：
四大ADC和双抗成焦点
01
Enhertu（DS-）首个被FDA批准治疗HER2阳性胃癌的ADC药物
今年年初，FDA已批准阿斯利康/第一三共联合开发的抗体偶联药物Enhertu（DS）扩展适用范围，用于经曲妥珠单抗治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌和胃食管结合部（GEJ）腺癌患者，有望改写胃癌的临床实践。DS-是二代ADC药物，由抗HER2的IgG1单抗通过连接体，与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂Dxd（效能比伊立替康高10倍）组成。
基于DESTINY-Gastric01，随机2期临床研究，共纳入接受过至少两次治疗的HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者，所有患者随机分组，分别接受DS-（6.4mg/kg，q3w）或化疗。结果显示，DS-组和化疗组ORR分别为51%vs14%，CR为9%vs0%，PR为42%vs14%。确定的ORR为43%vs12%，确定的CR为8%vs0%；mOS：12.5vs8.4个月[HR：0.59,95%CI，0.39~0.88，P=0.01]，降低了41%的死亡风险；mPFS：5.6vs3.5个月[HR：0.47,95%CI，0.31~0.71]，降低了53%的进展风险。
02
国产HER2-ADC，
RC-48即将上市！
维迪西妥单抗（RC48-adc）是由荣昌生物开发，靶向多个癌种的ADC。年9月，维迪西妥单抗被FDA授予治疗胃癌的孤儿药资格；年11月12日，被FDA授予治疗胃癌的快速审批通道资格；年12月28日，针对HER2阳性尿路上皮癌获得CDE的突破性疗法认证。
去年ASCO报道过RC48用于HER2过表达局部晚期或转移性胃或胃食管结合部癌。RC48是我国第一个进入临床研究的ADC药物，在二线或以上HER2过表达的胃癌患者中ORR为23.6%，中位PFS为4.1个月，中位OS为7.5个月，并且安全可控。
03
ZW25剑指HER2耐药，
后线联合化疗DCR高达85%!
Zanidatamab（ZW25）是一种her2靶向双特异性抗体，可以双重阻断HER2信号,这样一个新型双特异性抗体，跨癌肿有效，副作用轻微，令学术界十分激动。该研究为I期临床试验，3/4线治疗经治的HER2+的胃癌患者（90%都是接受过HER2靶向治疗）。结果显示，ZW25单药治疗HER2阳性的胃癌患者，ORR为33%，DCR为61%，联合化疗疗效更好，ORR为54%，DCR更是高达79%。对于大家关心的不良反应，发现整体来看，ZW25的安全性可接受，联合紫杉醇稍微有点*。
对于HER2过表达的胃-胃食管结合部患者，曲妥珠单抗联合化疗是唯一批准的HER2靶向治疗，并且在进展后治疗选择有限，但该研究看到了ZW作为后线治疗的巨大潜力。此外，ZW25公布了联合或不联合替雷利珠单抗作为晚期HER2阳性乳腺癌或胃/胃食管连接腺癌患者的一线治疗方案的1B/2期临床试验设计以及ZW25联合化疗一线治疗晚期胃腺癌患者的II期ZW25-研究,我们期待同样取得不错的进展。
04
ARX，HER2-ADC，
被FDA授予胃癌孤儿药资格
ARX是Ambrx/浙江医药联合开发的HER2定点偶联ADC药物，目前被FDA授予孤儿药资格，用于治疗HER2阳性胃癌和胃食道结合部癌。与TDM1相比，ARX的工艺控制和药物稳定性、体内代谢等具有很好的优势。
该公司预计在年底之前发布ACE-Gastric-01研究的1期数据，并在年下半年启动ACE-Gastric-02（一项针对HER2阳性胃癌的全球3期试验）。并且将在年下半年启动全球性3期临床试验，检验ARX作为二线疗法，治疗HER2阳性胃癌的效果。该药除了用于胃癌治疗，在治疗经治的HE2阳性的乳腺癌患者中也是取得不错的疗效，ORR也达到了44.7%。
二、FIGHT试验：
FGFR2b阳性胃癌再填靶向新药
Bemarituzumab
大约30％的HER2阴性胃食管癌患者会过度表达成纤维细胞生长因子受体2b（FGFR2b）。Bemarituzumab（Bema）是第一个也是唯一一个针对FGFR2b+肿瘤的研究性疗法。FIGHT试验共入组例未做过系统治疗的胃癌/胃食管交界处癌患者，按照1:1比例分为Bema+mFOLFOX6联合组及mFOLFOX6化疗组。结果显示bemarituzumab联合mFOLFOX6对比mFOLFOX6显著延长PFS，9.5mvs7.4m,HR=0.68，联合组中位OS未达到，化疗组为12.9个月，另外客观缓解率ORR方面，两组为53%vs40%。
三、Claudin18.2
靶点再燃胃癌两大新药
CLDN18.2作为一个胃特异性膜蛋白，被认为是胃癌和其他各类实体瘤的潜在治疗靶点。比如在50%-80%的胃癌患者存在Claudin18.2靶点的表达。
01
Zolbetuximab治疗Claudin18.2
靶点，PFS和OS延长一半！
Zolbetuximab（IMAB）是一类针对Claudin18.2靶点的单克隆抗体药物，在9年Ⅱ期临床结果显示，Zolbetuximab联合化疗一线治疗CLDN18.2阳性晚期胃/胃食管交界腺癌的II期临床达到首要重要终点，特别针对CLDN18.2高表达组，mPFS较对照组组延长了3m，OS延长7m（改善生命周期效果优于曲妥珠单抗）。安全性良好，3/4级不良反应发生率较对照组无显著增加。同时，Zolbetuximab治疗晚期胃癌或胃食管交界处癌或食道腺癌患者，临床获益率达到23%。
我司目前平台正在对接比较Zolbetuximab+CAPOX与安慰剂+CAPOX一线治疗Claudin18.2阳性HER2阴性局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界腺癌的全球多中心Ⅲ期研究。这是一个随机、双盲、国际多中心的Ⅲ期临床试验。有兴趣的患者可以阅读原文进行报名哦。
02
胃癌：靶向Claudin18.2
的CAR-T疗法（CT）
年10月5日，美国FDA授予科济生物其靶向Claudin18.2自体嵌合抗原受体T细胞（CLDN18.2CAR-T）在研药物孤儿药资格，用于治疗胃腺癌和食管胃结合部腺癌。CLDN18.2CAR-T（CT）是科济生物全球首创的候选药物之一，用于治疗CLDN18.2阳性实体肿瘤患者。
CT是科济生物自主研发的一款人源化抗CLDN18.2自体CAR-T细胞注射液，拟开发用于治疗CLDN18.2表达阳性、既往经系统治疗后出现进展或复发的晚期胃腺癌/食管胃结合部腺癌、胰腺癌等适应症。今年5月，CT在美国获批临床；今年8月，该产品首次在中国获批临床，针对的适应症为Claudin18.2阳性实体瘤。CT已被中国国家药品监督管理局（NMPA）和美国FDA批准进入临床试验，医院、梅奥诊所（MayoClinic）等多家著名临床机构进行开放标签、多中心、1b期临床试验，以评估其治疗晚期胃癌、食管胃结合部腺癌或胰腺癌的安全性和有效性。
四、VEGFR2：
礼来肿瘤抗血管药物雷莫芦单抗
胃癌新适应症获NMPA受理
礼来肿瘤抗血管药物雷莫芦单抗在晚期胃或胃食管结合部腺癌二线治疗的上市申请获NMPA受理，该申请基于RAINBOW-Asia研究，该研究第一个也是目前唯一一个在以中国患者为主的晚期胃癌二线人群中确证抗血管生成治疗临床获益的3期研究，与安慰剂组相比，雷莫芦单抗联合紫杉醇显著延长了患者的mPFS（4.14个月vs3.15个月），并显示出与全球关键注册临床试验RAINBOW一致的mOS获益(HR=0.)，达到预设的研究终点。
五、MET扩增：
cMet抑制剂TPX-
在胃癌患者中约有5-10%的患者存在c-MET蛋白编码基因MET的扩增，但此前针对该通路的靶向药物的临床试验结果均不尽如人意。TurningPoint公司的cMet抑制剂TPX-的I期试验中发现有两例达PR的胃癌患者有MET扩增。
下期我们再展开胃癌免疫治疗的新进展，悉数下国产或进口PD-1/PD-L1单抗单药以及PD-1/CTLA-4双抗等在胃癌的火力全开。
参考文献
ASCO-GI
ASCO
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